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       近期天氣變幻莫測,不少人因為家中有人患上了流感,想要去打流感疫苗,但是一聽介紹:流感疫苗只針對本年度主要流行性病毒株,而且一旦接觸未包含型別的成分,也會“中招”,頓時心里打了退堂鼓——今年也就只剩下十幾天了,明年的病毒株不同,難不成還要再打一次?如果能有一種通用的流感疫苗就好了。



陳耀慶:直擊通用流感疫苗深入追蹤流感HA-Stalk抗體作用新機制

陳耀慶研究組主要從事病毒感染或疫苗接種后機體的體液免疫應答機制研究,他與芝加哥大學Patrick C. Wilson教授合作,報道了一種由流感血凝素頸部(HA-stalk)特異性抗體介導的新?;せ疲和ü占湮蛔枰種粕窬彼崦福∟A)活性,這種空間位阻能夠阻斷NA催化唾液酸與HA糖苷鍵的水解,從而抑制新生流感病毒粒子的釋放。 詳細全文




近期天氣變幻莫測,不少人因為家中有人患上了流感,想要去打流感疫苗,但是一聽介紹:流感疫苗只針對本年度主要流行性病毒株,而且一旦接觸未包含型別的成分,也會“中招”,頓時心里打了退堂鼓——今年也就只剩下十幾天了,明年的病毒株不同,難不成還要再打一次?如果能有一種通用的流感疫苗就好了。

這確實就是目前全球科學家正在尋求的流感解決方案之一,“理想情況是通過接種一次這種疫苗,就能產生覆蓋全部亞型的具有交叉?;さ拿庖哂Υ?,即使在病毒基因組快速變異的情況下,也依然能夠提供足夠的長期免疫?;ぁ?,來自中山大學公共衛生學院(深圳)的陳耀慶教授解釋道。

陳耀慶研究組主要從事病毒感染或疫苗接種后機體的體液免疫應答機制研究,他與芝加哥大學Patrick C. Wilson教授合作,報道了一種由流感血凝素頸部(HA-stalk)特異性抗體介導的新?;せ疲和ü占湮蛔枰種粕窬彼崦福∟A)活性,這種空間位阻能夠阻斷NA催化唾液酸與HA糖苷鍵的水解,從而抑制新生流感病毒粒子的釋放。


什么是HA-stalk呢?流感病毒顆粒含有兩種主要的表面糖蛋白,血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA),一般流感病毒疫苗主要針對HA的球狀頭部(HA-head)產生相應的抗體,以阻斷病毒附著于宿主細胞,而HA-stalk則是血凝素頸部位置,這一位置比HA-head更加保守,針對這個區域的抗體能夠中和廣泛的流感病毒亞型。

因此HA-stalk抗體成為了目前幾種“一次性”通用流感疫苗研究的基礎,目前認為HA-stalk抗體的?;せ樸辛街鄭閡皇墻厝厶逅ㄔ諶諍锨骯瓜籩?,從而阻斷病毒融合和進入宿主細胞,二是通過抗體FC片段的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用來發揮?;ぷ饔?。

在最新論文中,陳耀慶等人提出了另一種新的HA-stalk抗體?;せ疲篐A-stalk特異性的抗體通過與HA頸部的結合,阻斷NA酶與唾液酸的空間接觸,從而抑制NA酶的活性效應,最終抑制新生病毒粒子的釋放。


他們利用一組特征良好的HA-Stalk單克隆抗體進行ELLA/NA-STAR實驗,解析了HA-Stalk抗體抑制NA活性的機制。在ELLA實驗中研究組成員發現HA-Stalk能夠抑制甲型流感病毒NA活性,在NA-STAR實驗中未觀察到類似結果。

同時,研究還發現與完整抗體相比,HA-Stalk抗體來源的F(ab’)2片段具有較弱的抑制NA活性的能力,這為HA-Stalk抗體從空間上限制NA與唾液酸接觸提供了第一個證據。研究人員通過ELLA證明在HA與NA不在同一個病毒顆粒上時,HA-stalk抗體會失去NA的抑制效應,這些結果都表明HA-Stalk單克隆抗體通過空間位阻抑制NA活性,這是HA-Stalk抗體發揮?;ぷ饔玫牧硪恍祿?。

Q&A:
生物通:您能給我們解釋一下什么是“一次性”通用流感疫苗嗎?流感病毒流行株在人群中經常變異,如何能做到“通用”呢?

陳教授:這是個非常好的問題,疫苗接種是預防流感最有效的手段,可以顯著降低接種者罹患流感的風險。但由于流感病毒流行株經常變異,對不同的病毒毒株,人體缺乏交叉免疫?;?,所以每年都需要接種包含不同亞型(甲型H1N1,H3N2和乙型病毒)的季節性流感疫苗。經過科學家多年的研究努力,隨著廣譜的流感特異性中和單克隆抗體的發現,研究人員發現它們不僅可以識別與結合不同時期、不同亞型的流感毒株,還能在體內外抑制這些病毒的復制,這些單抗是由非常保守的HA頸部免疫原刺激B細胞產生的, 這為“一次性”通用流感疫苗設計的提供了理論基礎。這里的通用流感疫苗是指能夠靶向誘導流感病毒保守HA-stalk區域免疫應答的疫苗,理想情況是通過接種一次或幾次這種疫苗,就能產生覆蓋全部亞型的具有交叉?;さ拿庖哂Υ?,這種應答在流感病毒快速突變的情況下,也依然能夠提供足夠的長期的廣譜免疫?;?,這樣就不用每年都接種流感疫苗了。

生物通:新的HA-stalk抗體?;せ樸脛暗幕憑嚀逵瀉吻??這些區別對疫苗設計有何影響?

陳教授:在本研究之前,主要認為HA-stalk抗體主要有兩個?;せ?,一是阻斷病毒與受感細胞的融合和進入,二是通過抗體FC片段的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用來發揮?;ぷ饔?。

我們的研究發現HA-stalk抗體可以通過空間位阻影響神經氨酸酶的活性,進而抑制新生病毒粒子的釋放。這個?;せ頻姆⑾炙得魑頤巧杓埔咼緄氖焙蛞慘浞摯悸強固宓目占湮蛔櫳в?,需要設計不同空間表位的免疫原。

生物通:目前國內外科學家們都在朝著不同方向,嘗試研發人體適用的疫苗,有的是針對M2蛋白成分,有的是針對HA,有的是基于多肽,相對而言,您認為哪一種(或哪些)最具有潛力?

陳教授:對的,這些都是很有希望的流感廣譜疫苗研究方向。其中針對HA-stalk方向的疫苗具有非常大的潛力,HA-stalk抗體已在動物體內充分證明了其具有免疫原性且廣譜的?;ばв?;只要通過適當的方法,優化現行的免疫策略是能誘導出這種免疫應答的;另一方面,這項研究也進一步加強了HA-stalk作為疫苗潛在免疫原的重要性。

我想補充的一點是基于我們前期的研究發現,另外一個流感膜蛋白神經氨酸酶(NA)也將是潛在的廣譜流感疫苗的重要免疫原,因為它比HA膜蛋白更保守,且能誘導具有?;ばвΦ墓閆酌庖哂Υ?。

生物通:一些研究組已經在小鼠中證明了通用疫苗的長效免疫,是否能介紹下貴研究組接下來的計劃,是否也考慮動物實驗,臨床實驗?

陳教授: 我們課題組將會致力于采用新方法尋找與鑒定新型的更廣譜的HA-stalk與神經氨酸酶(NA)的免疫原表位,運用不同的免疫策略驗證這些表位在動物體內的免疫應答反應與?;ばв?。現在距臨床試驗還很遠,但長期來看,若條件與預期實驗結果允許,我們也期待能開展臨床試驗。

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陳耀慶

教授(博士生導師)
中山大學百人計劃引進人才

研究方向:

1.病毒感染與體液免疫應答
2.B細胞的親和力成熟機制
3.人源單克隆抗體的研發和臨床應用
4.新型流感疫苗的設計與優化

工作經歷:
2018/10- 中山大學公共衛生學院(深圳),教授 2017/06-2018/09 芝加哥大學醫學院,研究專員 2013/06-2017/05 芝加哥大學醫學院,博士后 2012/09-2013/05 明尼蘇達州立大學藥學院,博士后

教育經歷:
2006/09-2012/05 武漢大學/中國科學院武漢病毒研究所,微生物,理學博士 2002/09-2006/07 武漢大學,生物技術基地班,理學學士

研究簡介:
本課題組主要研究病毒感染或疫苗接種后機體的體液免疫應答機制,研究對象主要包括流感病毒,登革熱病毒等新發與再發病原微生物,將綜合運用免疫學,病毒學,結構生物學與生物信息學等多學科方法,以人源B淋巴細胞分選的單克隆抗體為材料,深入剖析B細胞體液免疫應答分子機制,為疫苗設計與優化提供理論基礎。與此同時,研究與開發人源治療性、抗病毒單克隆抗體,為最終治愈患者而努力。已發表SCI文章共16篇,包括Cell, The Journal of Experimental Medicine,Journal of Virology等。



 

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