專訪盧煜明:尋找科學寶藏,不可一葉障目

【字體: 時間:2015年09月30日 來源:生物通

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  盧煜教授最新成果準確地定位出一位孕婦的異常情況,這個患者如果按照原來的無創診斷流程有可能會被誤認為胎兒不正常,但是事實并非如此,結果診斷確定是母體本身患有癌癥。所以該項技術用于無創診斷,不僅可以診斷胎兒的基因組是否異常,而且可以檢測出母親本身是否有惡性腫瘤……

  

   “在我的科研工作中,我體會到科學寶藏有很多時候是放于最顯眼、但卻看似不可能的地方!其中一個例子就是孕婦血漿內有百分之十五是胎兒的DNA,”無創產前診斷奠基人,香港中文大學的盧煜明(Dennis Lo)教授說。

   盧教授早在1987年就萌生了一種想法:胎兒細胞物質可能混雜在母親的血液中,從而可用于無創產前診斷,這在當時的主流學說看來是一種不可能的想法,但盧教授花了十年的時間證明孕婦外周血中存在漂流的胎兒DNA,再花了十年時間又將這一理論轉化應用到了臨床,發展出了一套可以準確分析和度量母親血漿內胎兒DNA的新技術。

   這一理論基礎不僅開創了無創產前診斷的新紀元,而且也對其它生命科學研究領域產生了重要的影響,比如說腫瘤循環DNA研究。近期盧教授研究組就研發出了一種新的無創檢測方法,可以通過全基因組甲基化測序繪制DNA組織圖譜,從而利用血漿中游離的DNA來檢測基因組突變的組織來源,這種液體活檢的方法能減少診斷的創傷性,用于癌癥診斷檢測,無創產前診斷,以及移植后的監測。

全身DNA掃描儀

   1977年科學家們在癌癥患者體內發現了循環DNA的存在,17年之后,大家才發現這些DNA含有癌癥的標志性突變,說明它們來自于腫瘤。最開始這一概念還是被盧煜明教授應用到了產前診斷領域,隨著近年來研究證明,循環DNA含量在多種人類疾病中均顯著升高,因此具有一定的臨床診斷意義和預后判斷價值。

   并且由于血細胞在凝血過程中會非特異性釋放DNA,血清循環DNA的平均水平比血漿高許多倍,因此血漿游離DNA(circulating cell-free DNA,cfDNA)更能反映機體循環DNA的真實水平。

   “血漿DNA近年成為了熱門的研究項目。不過,我們還未完全明白這些DNA是身體內那些器官所釋放出來的,”盧教授說。為此其研究組展開了調查分析。他們比對了孕婦,肝癌患者,骨髓移植和肝臟移植患者的血漿DNA樣品,“利用各器官組織不同的甲基化圖譜,我們發現了血漿DNA的來源——血細胞肝臟及胎盤是血漿DNA的重要源頭?!?BR>
   盧教授解釋道,“血漿DNA本質上是一種來源于各個組織的DNA混合物,因此甲基化水平也是來源于其它各種組織DNA的甲基化水平正向迭加的結果。利用生物信息分析手段,以及某些特定基因組區域在各個組織中的甲基化水平的變化模式和血漿DNA對應的甲基化水平,可以逆向推斷出各種組織在血漿中的百分比濃度。

   用一個簡單的例子來說明:假設一個基因組區域在肝臟中的甲基化水平是80%,其他組織甲基化是0%,假設檢測到血漿DNA的甲基化水平是20%。因為血漿甲基化水平20%是肝臟和其它組織的混合結果,所以我們就推測出肝臟貢獻25%。但是由于生物系統中檢測噪音的普遍存在,我們解決實際問題遠遠比原理本身要復雜。因此,為了解決多種組織在血漿中的DNA貢獻,我們從十四種不同組織(包括肝臟,血細胞,胎盤等等)的甲基化組數據中挖掘出5,820個帶有足夠組織信息的甲基化生物標記,其對應于5,820元方程組,然后利用二次規劃法分析多維的方程組,求出關于各個組織在血漿中貢獻的最優解。這就是生物信息學重迭解析處理(bioinformatics deconvolution process)方法?!?BR>
   利用這種方法,就能在“發現血漿DNA內含有可能來自癌細胞的突變”的基礎上,進一步“找到腫瘤的所在地”,“我們的這一新技術就是告訴我們,腫瘤最有可能出現的器官。從而我們可以計劃下一步的檢查”,盧教授將這一新技術生動的比喻成“一臺全身的DNA掃描儀”。

多樣化的臨床應用

   可以說盧教授是分子生物學的臨床應用專家,他的無創產前診斷技術為全球眾多孕婦帶來了福音,而這一新技術同樣也將具有十分大的臨床應用潛力。

   “我覺得(這一技術)在無創產前診斷、癌癥診斷、器官移植等領域都有很多應用。 在無創產前診斷上,我們已經在一名患有癌癥的孕婦血漿中,利用該項技術準確地定位出在血漿出現的拷貝數變異是來源于B細胞淋巴癌。

   這個患者如果按照一般原來的無創診斷流程有可能會被誤認為胎兒不正常,但是事實并非如此,結果診斷確定是母體本身患有癌癥。所以該項技術用于無創診斷,不僅可以診斷胎兒的基因組是否異常,而且可以檢測出母親本身是否有惡性腫瘤。當然,我們還有很多工作要做才能讓該項技術應用于臨床上。目前,主要工作是更多的樣品研究,以增強技術的準確性,”盧教授說。

   這項新技術突破性的追蹤到了癌癥的組織來源,“這是以前的技術所不能做到的”,不過盧教授也表示,“目前的測序成本還相對較高,希望將來的測序成本會再一步下降。一些比較新的測序技術,如nanopore測序更有可能進一步將甲基化測序簡化?!?/P>

一葉障目不見科學寶藏

   說到多年來科研工作的心得,盧教授頗為感慨的說,“在我的科研工作中,我體會到科學寶藏有很多時候是放于最顯眼、但卻看似不可能的地方!其中一個例子就是孕婦血漿內有百分之十五是胎兒的DNA?!?BR>
   當年盧教授沖破主流學說的束縛,提出了這樣一個具有里程碑意義的觀點,在我們今天看來無疑意義重大,據說這其中還有一個小故事,當時盧教授在思考胎兒基因組與孕婦基因組這兩個“拼圖”,在這個時候他去看了《哈利波特與混血王子》的3D電影,當時他突然就想到,哈利波特Logo上的H字母的“兩條腿”就像兩個同源染色體,由此意識到要將胎兒分別繼承的父親和母親的一半分開來解決。

   要找到摒除障目之葉的方法有很多,盧教授用的是好奇心和求知欲,“我覺得很大程度上可能是由于我個性上對事物總是充滿了巨大的好奇心和求知欲,對科學研究的熱愛以及對克服現有傳統診斷的弊端,讓更多患者受益的渴望。

   產前診斷和癌癥檢測在本質上很多理論,技術手段分析方法都有很大的相同之處。同時研究兩個領域中,反而彼此相得益彰。此外,能夠把腦中的科學慨念變成實實在在的臨床技術,是作為一個醫學硏究人員的榮幸?!?/P>

小花絮:盧教授推薦的諾獎成果

在采訪的最后,當被問到“您認為哪些生命科學領域的成果值得成為諾貝爾獎的候選呢?”,盧教授也耐心的解答道,“我個人覺得諾貝爾獎的候選可能會在基因編輯(CRISPR/Cas9),腫瘤免疫治療,及massively parallel sequencing等突破有機會問鼎諾貝爾獎?!?/P>

作者簡介:

盧煜明(LO Yuk Ming Dennis),分子生物學臨床應用專家,尤其致力于研究人體內血漿的DNA和RNA。現為香港中文大學李嘉誠健康科學研究所所長、李嘉誠醫學講座教授兼化學病理學講座教授。

盧煜明教授屢獲國際殊榮,包括2005年國家自然科學獎、2006年國際臨床化學和實驗室醫學聯合會─分子診斷學杰出貢獻獎、2006年美國國家臨床生物化學學院(NACB)杰出科學家獎、2006年裘槎基金會優秀醫學科研者獎、2007年美國臨床化學協會(AACC)SigiZiering獎、2012年AACC-NACB臨床化學杰出貢獻獎、2009年富布賴特香港杰出學者獎,以及2014年費薩爾國王國際醫學獎。盧教授亦于2011年被選為英國皇家學會院士,在2013年被選為美國國家科學院外籍院士。2015年獲美國臨床化學協會(AACC)頒授年度Wallace H. Coulter講學獎,是全世界首位獲獎的華人學者。

(生物通:王蕾)

原文摘要:
Plasma DNA tissue mapping by genome-wide methylation sequencing for noninvasive prenatal, cancer, and transplantation assessments
Plasma consists of DNA released from multiple tissues within the body. Using genome-wide bisulfite sequencing of plasma DNA and deconvolution of the sequencing data with reference to methylation profiles of different tissues, we developed a general approach for studying the major tissue contributors to the circulating DNA pool. We tested this method in pregnant women, patients with hepatocellular carcinoma, and subjects following bone marrow and liver transplantation. In most subjects, white blood cells were the predominant contributors to the circulating DNA pool. The placental contributions in the plasma of pregnant women correlated with the proportional contributions as revealed by fetal-specific genetic markers. The graft-derived contributions to the plasma in the transplant recipients correlated with those determined using donor-specific genetic markers. Patients with hepatocellular carcinoma showed elevated plasma DNA contributions from the liver, which correlated with measurements made using tumor-associated copy number aberrations. In hepatocellular carcinoma patients and in pregnant women exhibiting copy number aberrations in plasma, comparison of methylation deconvolution results using genomic regions with different copy number status pinpointed the tissue type responsible for the aberrations. In a pregnant woman diagnosed as having follicular lymphoma during pregnancy, methylation deconvolution indicated a grossly elevated contribution from B cells into the plasma DNA pool and localized B cells as the origin of the copy number aberrations observed in plasma. This method may serve as a powerful tool for assessing a wide range of physiological and pathological conditions based on the identification of perturbed proportional contributions of different tissues into plasma.

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