高福院士Cell發表新研究成果

【字體: 時間:2016年01月18日 來源:生物通

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  在高福(George F Gao)院士的領導下,來自中國科學院微生物研究所的研究人員揭示出了,埃博拉病毒糖蛋白(GP)結合它的內吞體受體Niemann-Pick C1(NPC1)的機制。這一重要的研究成果發布在1月14日的《細胞》(Cell)雜志上。

  

生物通報道  在高福(George F Gao)院士的領導下,來自中國科學院微生物研究所的研究人員揭示出了,埃博拉病毒糖蛋白(GP)結合它的內吞體受體Niemann-Pick C1(NPC1)的機制。這一重要的研究成果發布在1月14日的《細胞》(Cell)雜志上。

埃博拉病毒(Ebola virus,EBOV)是一種無節段的單股負鏈RNA病毒,屬于絲狀病毒科埃博拉樣病毒屬,是一種能夠引發脊椎動物,特別是靈長類動物產生出血熱癥狀的高危性致死性病毒。目前所發現的EBOV有5個識別的種類:蘇丹埃博拉病毒(Sudan virus)、扎伊爾埃博拉病毒(Zaire virus)、萊斯頓埃博拉病毒(Reston virus)、本迪布焦病毒(Bundibugyo virus)和塔伊森林病毒(Tai Forest viruse),其中4種(除了萊斯頓埃博拉病毒)均可感染人類。了解這些病毒進入宿主細胞的機制有可能幫助開發出有效的治療方法。

EBOV的RNA基因組可編碼7種蛋白,其中NP為病毒的核衣殼蛋白;VP30為病毒結構蛋白,與病毒的轉錄過程有關;L是一種RNA聚合酶;VP35不僅在RNA的合成中起到不可替代的作用,而且還可以抑制I型干擾素;GP為I型跨膜蛋白;VP24為小型膜蛋白;VP40是毒粒內膜相關的基質蛋白。GP是EBOV侵染宿主過程中起著重要作用的跨膜糖蛋白。

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去年,由美國的科學家領導的一個研究小組發現,內吞體蛋白NPC1是埃博拉病毒病毒侵染必需的入口受體(延伸閱讀:研究發現埃博拉病毒的致命弱點 )。在人體中NPC1蛋白的功能是轉運膽固醇。但埃博拉病毒的GP能跟NPC1結合,病毒借此被轉運進入細胞內。一旦進入細胞,埃博拉病毒就利用細胞內的合成系統復制病毒,復制完成后,新的病毒沖破細胞釋放出去,細胞也就破裂、死亡。但科學家們一直不清楚NPC1這一埃博拉病毒入侵的“通道”是如何被打通的。

在這篇Cell文章中研究人員報告稱,確定了埃博拉病毒待發狀態的GP (primed GP,GPcl)結合NPC1-C 結構域C的晶體結構,分辨率達到2.3埃(Å)。他們證實NPC1-C利用了兩個突出的環狀結構占據了GPcl頭部的一個疏水性空腔。在酶裂解與NPC1-C結合的情況下,GPcl構象改變進一步影響了這一內部融合環的狀態,觸發了膜融合。

新研究提供了有關埃博拉病毒進入晚期內吞體的結構機制,由此為設計出阻止病毒進入的治療抑制劑奠定了分子基礎。

不久前,高福院士在《科學通報》上發表文章闡明人TIM分子的結構與結合PS的分子基礎,揭示了埃博拉病毒入侵的分子機制(延伸閱讀:高福院士最新文章解析埃博拉病毒入侵分子機制 )。今年早些時候,高福院士還領導來自中國科學院微生物研究所、四川大學等處的研究人員,揭示出了人類破骨細胞相關受體(OSCAR)識別膠原蛋白的結構基礎,并為未來開發出特異性調節膠原蛋白及膠原蛋白互作的新療法提供了一種有前景的策略。這項工作發布在1月7日的《美國國家科學院院刊》(PNAS)上(延伸閱讀:高福院士PNAS發表重要新成果)。

(生物通:何嬙)

作者簡介:

高福

病原微生物與免疫學家。中國疾病預防控制中心、中國科學院微生物研究所研究員。1961年11月15日出生于山西省應縣,籍貫山西應縣。1983年畢業于山西農業大學,1986年在中國農業大學獲碩士學位,1995在年英國牛津大學獲博士學位。現任中國疾病預防控制中心副主任/中國科學院北京生命科學研究院副院長。

長期從事病原微生物與免疫學領域研究,特別是在病原與宿主的相互識別和相互作用方面進行了系統性和原創性工作。揭示了包括流感病毒、冠狀病毒等在內的重要囊膜病毒侵入、融合和釋放機制,為新一代抗病毒藥物開發提供潛在靶標;揭示了重要病原跨宿主傳播與致病機制,尤其是H5N1和H7N9禽流感病毒突破種間屏障的生態學與分子機制;揭示了CD8等重要免疫分子受體與配體的互作機制以及流感等重要病原細胞免疫機制。曾獲發展中國家科學院(TWAS)基礎醫學獎等獎項

生物通推薦原文摘要:


Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1

Filoviruses, including Ebola and Marburg, cause fatal hemorrhagic fever in humans and primates. Understanding how these viruses enter host cells could help to develop effective therapeutics. An endosomal protein, Niemann-Pick C1 (NPC1), has been identified as a necessary entry receptor for this process, and priming of the viral glycoprotein (GP) to a fusion-competent state is a prerequisite for NPC1 binding. Here, we have determined the crystal structure of the primed GP (GPcl) of Ebola virus bound to domain C of NPC1 (NPC1-C) at a resolution of 2.3 Å. NPC1-C utilizes two protruding loops to engage a hydrophobic cavity on head of GPcl. Upon enzymatic cleavage and NPC1-C binding, conformational change in the GPcl further affects the state of the internal fusion loop, triggering membrane fusion. Our data therefore provide structural insights into filovirus entry in the late endosome and the molecular basis for design of therapeutic inhibitors of viral entry.

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