中科院發表Nature頭條文章:世界首建自閉癥轉基因猴

【字體: 時間:2016年01月27日 來源:生物通

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  來自中國的研究人員成功構建出了顯示自閉癥癥狀的轉基因猴。這些實驗猴會著魔似地繞圈跑,幾乎不理睬它們的同伴,當有人盯著它們時會焦慮地發出咕噥聲。這些基因工程猴攜帶了與人類自閉癥譜系障礙相關的一個基因。研究人員希望,它們將為測試治療及調查自閉癥的生物學開辟新的途徑。

  

生物通報道  來自中國的研究人員成功構建出了顯示自閉癥癥狀的轉基因猴。這些實驗猴會著魔似地繞圈跑,幾乎不理睬它們的同伴,當有人盯著它們時會焦慮地發出咕噥聲。這些基因工程猴攜帶了與人類自閉癥譜系障礙相關的一個基因。研究人員希望,它們將為測試治療及調查自閉癥的生物學開辟新的途徑。這一重要的研究成果發布在1月25日的《自然》(Nature)雜志上,并被Nature網站選為當天的頭條新聞進行了詳細的報道。

自閉癥顯示出各種各樣的癥狀,并分為許多的類型,研究人員認為至少有100種基因在其中起作用。例如,近期來自北京大學第六醫院,衛生部精神衛生學重點實驗室等處的研究人員還發現一種稱為Prex1的基因丟失,會引發類似自閉癥的行為缺陷,這表明這一基因的突變也許與自閉癥,以及長時間抑郁癥有關(延伸閱讀:北大學者最新PNAS文章 )。

中科院的科學家們將焦點放在了自閉癥相關基因MECP2上:具有多余MECP2基因拷貝的人(MECP2重復綜合征)和攜帶某些MECP2突變的人(Rett綜合征)共享許多的自閉癥癥狀。以往,來自云南省靈長類生物醫學重點實驗室、同濟大學醫學院等處的研究人員曾成功構建出了攜帶自閉癥相關基因的轉基因猴(延伸閱讀:中國學者Cell stem cell基因編輯突破性成果 ),但這是第一次發表論文證實這些基因與動物行為之間的聯系。

早在2010年時,由中科院神經科學研究所領導的這一研究小組,就將人類MECP2基因連接到了一種無害的病毒上,他們將病毒注入到了食蟹猴的卵子中,然后讓這些卵子受精。之后再將發育的胚胎移植到雌猴體內,由此生成了8只基因改造新生猴,它們具有1-7個多余的MECP2基因拷貝。檢測其他的死產猴揭示出大腦中表達了多余的拷貝。論文的共同作者、神經科學研究所分子生物學家仇子龍(Zilong Qiu)說:“這是第一個激動人心的時刻?!?/P>

下一個突破出現在大約1年之后,這些猴子表現出了自閉癥行為:它們以一種奇怪的方式繞圈跑。論文的共同作者、神經科學研究所的生殖生物學家孫強(Sun Qiang)說:“如果有另一只猴子擋住它的路,它或是會跳過,或繞過這只猴子,然后再度回到它原來的圓形路徑上?!?/P>

這一研究小組進行了一連串的行為測試,證實所有的猴子至少表現出一種自閉癥樣的癥狀,例如重復性行為或不合群,和在MECP2重復綜合征患者中看到的一樣,雄性猴子的癥狀更為嚴重。但這仍然不足以確定這些猴子是可靠的自閉癥模型——這一研究小組在2013年提交發表的一篇論文被拒稿。評審們希望弄清楚這種不同尋常的行為是否是胡亂擺弄基因組的結果?!拔頤切枰っ骰蛟諛睦鐫斐閃瞬鉅?,”仇子龍說。

機會來自研究人員以前所未有的速度構建出的新一代的猴子。當這些猴子27個月大,尚未性成熟之時,孫強的研究小組從雄猴處取得睪丸,通過將其移植到閹割小鼠背部皮膚下人為地讓這一組織成熟,然后用生成的精子與來自非轉基因猴的卵子受精(延伸閱讀:中科院學者獲得異種移植突破性成果 )。生成的后代猴子在大約11個月時顯示出了不合群行為。仇子龍說,基因和癥狀看起來都傳遞給了第二代最終說服了評審。

仇子龍對利用這一模型來鑒別出MECP2過表達在大腦的何處造成了問題這一前景感到興奮。他的研究小組已經在利用大腦成像技術在猴子身上精確地尋找這樣的區域。接下來,研究人員打算利用CRISPR基因編輯技術來敲除這些大腦區域中細胞內多余的MECP2基因拷貝,然后檢測看看是否能夠終止自閉癥樣癥狀。

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這樣的技術不大可能很快獲得批準用于人類。但可以采用其他的現有治療方法——例如深部腦刺激來靶向在猴子研究中鑒別出的這些區域,深部腦刺激已成功用于治療帕金森病和抑郁癥。仇子龍說,由于小鼠的大腦結構與人類大腦有著極大的差異,猴子成像將在更大程度上實現與人類的平行比較。

與一家精神病院展開合作,這一研究小組也在設法鑒別中國人群中最常見的自閉癥相關基因。

(生物通:何嬙)

生物通推薦原文摘要:

Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2

Methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) has crucial roles in transcriptional regulation and microRNA processing1, 2, 3, 4. Mutations in the MECP2 gene are found in 90% of patients with Rett syndrome, a severe developmental disorder with autistic phenotypes5. Duplications of MECP2-containing genomic segments cause the MECP2 duplication syndrome, which shares core symptoms with autism spectrum disorders6. Although Mecp2-null mice recapitulate most developmental and behavioural defects seen in patients with Rett syndrome, it has been difficult to identify autism-like behaviours in the mouse model of MeCP2 overexpression……

作者簡介:

仇子龍 博士

1994-1998年就讀于上海交通大學生物科學與技術系,獲學士學位。1998-2003年就讀于中國科學院上海生命科學院生物化學與細胞生物學研究所,獲博士學位。2003-2009年在美國加州大學圣迭戈分校神經生物學系從事博士后研究工作。2009年受聘于中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所任研究員,課題組長。

孫強博士、高級工程師(教授級)

現任中科院神經科學研究所非人靈長類研究平臺(蘇州)主任。主要從事實驗動物管理和轉基因動物構建研究工作。2003年參加了華東師范大學腦功能基因組學研究所的科研工作,負責動物房管理和轉基因大鼠的構建工作。2005年獲得博士學位后,負責973項目子課題“猴生殖生理與轉基因猴構建的研究”,并于2007年獲得了中國首批試管猴,被“科學時報”、“解放日報”、“文匯報”等多家媒體報道。目前在蘇州建立了實驗動物生殖生理和轉基因構建實驗室,建立了大小鼠和非人靈長類的轉基因和基因敲除動物技術平臺,完成了多個大小鼠和食蟹猴轉基因和基因敲除動物模型的構建工作。并在PNAS,Cell research,Cancer Science, Neuroscience Bulletin 等雜志發表論文多篇。

 

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