盧煜明教授PNAS發布第二代無創胎兒基因組分析結果

【字體: 時間:2016年11月02日 來源:生物通

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  研究組通過針對母體血漿DNA進行全基因組測序,探索了第二代無創性胎兒全基因組分析方法的限制與改良。這一研究成果公布在10月31日《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。

  

生物通報道:今年9月,堪稱“中國諾貝爾”的未來科學大獎揭曉。香港中文大學李嘉誠健康科學研究所的盧煜明(Dennis Ming Yuk Lo)教授因發現可以從母親血液中提取到胎兒DNA,而獲得高達100萬美元的生命科學大獎獎金。

作為無創DNA產前檢測的奠基人,盧教授早在1997年就發現了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA,并發展出了一套新技術來準確分析和度量母親血漿內的胎兒DNA,也因此當選英國皇家學會院士,2013年當選美國國家科學院外籍院士。 專訪盧煜明:尋找科學寶藏,不可一葉障目

其研究組近期發表了題為“Second generation noninvasive fetal genome analysis reveals de novo mutations, single-base parental inheritance, and preferred DNA ends ”的文章,通過針對母體血漿DNA進行全基因組測序,探索了第二代無創性胎兒全基因組分析方法的限制與改良。這一研究成果公布在10月31日《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。

第一代無創產前診斷是通過染色體倍數異常來判斷的,最典型的就是先抽取孕婦的外周血,提取游離DNA,通過高通量測序技術分析每染色體片段,判斷胎兒是否是21號三倍體。第二代無創產前診斷分析的是基因突變診斷。

設想母親在某個基因的某個位置上的核苷酸是Aa, 如果胎兒的是致病的aa型。那么,考慮到胎兒的DNA在孕婦的血液中只占5%. 通過對孕婦的外周血的超高通量測序(1000倍覆蓋),如果測出來A占了42.5%, a占了47.5%,我們就可斷定胎兒的基因型是aa. 這里的關鍵是測序深度要非常高,1000X。(內容來自賀建奎博文)

最新這篇文章通過針對母體血漿DNA進行全基因組測序(195×和270×單倍體基因組覆蓋),探索無創性產前檢測的限制范圍。研究人員結合一系列生物信息學篩選,完成了高于之前報道兩個數量級的陽性預測值檢測胎兒新發突變。

并且研究人員在一個CFC綜合征案例中無創發現了一個新發BRAF突變,CFC綜合癥主要出現在心臟方面,包括肺動脈狹窄、瓣膜發育不良等,通常病患沒有眉毛和眼睫毛,其指甲呈現發育不良或生長過快,這一綜合征的致病基因屬于RAS-ERK訊息傳遞路徑中的成員。

研究人員指出胎兒母系遺傳可以通過全基因組分析確定,而無需母體單倍體信息,從而極大的增加了此類分析的分辨率。這些研究表明血漿DNA 片段末端(胎兒或母體篩?。┑哪承┗蜃槲壞憧贍艽嬖謚馗幢ǖ?。(生物通:萬紋)

作者簡介:
盧煜明(LO Yuk Ming Dennis),分子生物學臨床應用專家,尤其致力于研究人體內血漿的DNA和RNA。現為香港中文大學李嘉誠健康科學研究所所長、李嘉誠醫學講座教授兼化學病理學講座教授。

盧煜明教授屢獲國際殊榮,包括2005年國家自然科學獎、2006年國際臨床化學和實驗室醫學聯合會─分子診斷學杰出貢獻獎、2006年美國國家臨床生物化學學院(NACB)杰出科學家獎、2006年裘槎基金會優秀醫學科研者獎、2007年美國臨床化學協會(AACC)SigiZiering獎、2012年AACC-NACB臨床化學杰出貢獻獎、2009年富布賴特香港杰出學者獎,以及2014年費薩爾國王國際醫學獎。盧教授亦于2011年被選為英國皇家學會院士,在2013年被選為美國國家科學院外籍院士。2015年獲美國臨床化學協會(AACC)頒授年度Wallace H. Coulter講學獎,是全世界首位獲獎的華人學者。

原文摘要:
Second generation noninvasive fetal genome analysis reveals de novo mutations, single-base parental inheritance, and preferred DNA ends

Plasma DNA obtained from a pregnant woman was sequenced to a depth of 270× haploid genome coverage. Comparing the maternal plasma DNA sequencing data with the parental genomic DNA data and using a series of bioinformatics filters, fetal de novo mutations were detected at a sensitivity of 85% and a positive predictive value of 74%. These results represent a 169-fold improvement in the positive predictive value over previous attempts. Improvements in the interpretation of the sequence information of every base position in the genome allowed us to interrogate the maternal inheritance of the fetus for 618,271 of 656,676 (94.2%) heterozygous SNPs within the maternal genome. The fetal genotype at each of these sites was deduced individually, unlike previously, where the inheritance was determined for a collection of sites within a haplotype. These results represent a 90-fold enhancement in the resolution in determining the fetus’s maternal inheritance. Selected genomic locations were more likely to be found at the ends of plasma DNA molecules. We found that a subset of such preferred ends exhibited selectivity for fetal- or maternal-derived DNA in maternal plasma. The ratio of the number of maternal plasma DNA molecules with fetal preferred ends to those with maternal preferred ends showed a correlation with the fetal DNA fraction. Finally, this second generation approach for noninvasive fetal whole-genome analysis was validated in a pregnancy diagnosed with cardiofaciocutaneous syndrome with maternal plasma DNA sequenced to 195× coverage. The causative de novo BRAF mutation was successfully detected through the maternal plasma DNA analysis.

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