清華大學顏寧教授Cell發表新成果

【字體: 時間:2016年05月31日 來源:生物通

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  來自清華大學、中科院微生物研究所的研究人員報告稱,她們采用單粒子低溫電子顯微鏡(cryo-EM)技術獲得了了分辨率為4.4埃(Å)的全長人類NPC1的結構,及NPC1與埃博拉病毒(EBOV)酶切后糖蛋白(GPcl)的復合物的低分辨率結構。由此認識了NPC1介導膽固醇轉運和埃博拉病毒感染的結構機制。

  

生物通報道  來自清華大學、中科院微生物研究所的研究人員報告稱,她們采用單粒子低溫電子顯微鏡(cryo-EM)技術獲得了了分辨率為4.4埃(Å)的全長人類NPC1的結構,及NPC1與埃博拉病毒(EBOV)酶切后糖蛋白(GPcl)的復合物的低分辨率結構。由此認識了NPC1介導膽固醇轉運和埃博拉病毒感染的結構機制。這一重要的成果發布在5月27日的《細胞》(Cell)雜志上。

清華大學的顏寧(Nieng Yan)教授與周強(Qiang Zhou)博士是這篇論文的共同通訊作者。中科院微生物研究所的高福(George F. Gao)院士是這篇論文的合著作者。

C型尼曼-匹克?。∟iemann-Pick type C ,NPC)是一種常染色體隱性遺傳導致的神經系統退變和脂質異常累積于細胞的疾病,最顯著的病理表現為患者細胞的晚期內體和溶酶體中大量積累外源低密度脂蛋白來源的膽固醇。導致NPC發病的基因主要有兩個,分別為NPC1和NPC2,其中主要為NPC1突變引起。

NPC1基因定位在18號染色體長臂11區,根據NPC1 cDNA序列推導的NPC1蛋白由1278個氨基酸組成。NPCI蛋白是一種疏水性整合膜蛋白,帶有13個跨膜結構域。在N端存在與膽固醇有高度親和力的區域稱單股結合域(SBD),另外NPC1還有由5到6個跨膜區域組成的固醇敏感區域(SSD)。SSD結構域是完整細胞中NPC1蛋白質發揮功能所必須,它能識別蛋白質環境中的游離固醇并參與介導溶酶體中膽固醇的流出。由于NPC1蛋白在機體膽固醇平衡中起重要作用,除與NPC病的發生密切相關,研究發現NPC1也與動脈粥樣硬化、肥胖及膽固醇結石的發生有一定關系。

然而,近年來的一些研究也發現NPC1蛋白還在埃博拉病毒的入侵中發揮至關重要的作用。2015年,由美國的科學家領導的一個研究小組發現,內吞體蛋白NPC1是埃博拉病毒病毒侵染必需的入口受體。埃博拉病毒的糖蛋白(GP)能跟NPC1結合,病毒借此被轉運進入細胞內。一旦進入細胞,埃博拉病毒就利用細胞內的合成系統復制病毒,復制完成后,新的病毒沖破細胞釋放出去,細胞也就破裂、死亡(研究發現埃博拉病毒的致命弱點 )。

2016年1月,在高福院士的領導中國科學院微生物研究所的研究人員揭示出了,埃博拉病毒GP結合它的內吞體受體NPC1的機制。這項研究提供了有關埃博拉病毒進入晚期內吞體的結構機制,由此為設計出阻止病毒進入的治療抑制劑奠定了分子基礎。研究論文發布在Cell雜志上(高福院士Cell發表新研究成果)。

在這篇Cell新文章中,研究人員報告稱她們采用單粒子低溫電子顯微鏡技術,獲得了分辨率為4.4 Å的全長hNPC1結構,及分辨率為6.6 Å的hNPC1與EBOV-GPcl的復合物的結構。NPC1包含13個跨膜片段(TMs)和3個不同的腔結構域A (也稱作NTD), C和I。TMs 2–13顯示出典型的RND(resistance-nodulation-cell division)折疊,其中TMs 3–7構成了保守存在于與膽固醇代謝和信號傳導相關的幾個蛋白質中的SSD結構域。她們還證實三聚物EBOV-GPcl通過結構域C結合了NPC1單體。

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這些結構和生化研究結果為了解NPC1介導細胞內膽固醇轉運和埃博拉病毒感染的機制提供了一個重要的框架。

2007年作為普林斯頓大學博士的顏寧受聘于清華大學醫學院,成為清華最年輕的教授、博士生導師。在回國的幾年間,顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調控通路相關因子的結構生物學研究,在Science、Nature、Cell等雜志上發表多篇重要的論文,并榮獲了中國青年女科學家獎、HHMI國際青年科學家獎等獎勵。

不久前,顏寧領導清華大學的研究人員報道稱,她們分離出了來自兔骨骼肌的Cav1.1復合物,并采用單顆粒冷凍電鏡技術借助直接電子檢測和先進的圖像處理確定了它的結構?;竦謎庖晃彼木厶逭婧松顲av通道與其輔助亞基的復合物的詳細結構,為認識相關通道的功能和疾病機制提供了重要的框架。這一重要的研究成果發布在2015年12月18日的Science雜志上(清華大學顏寧教授Science再發重要新成果 )。

(生物通:何嬙)

生物通推薦原文摘要:

Structural Insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-Mediated Cholesterol Transfer and Ebola Infection

Niemann-Pick disease type C (NPC) is associated with mutations in NPC1 and NPC2, whose gene products are key players in the endosomal/lysosomal egress of low-density lipoprotein-derived cholesterol. NPC1 is also the intracellular receptor for Ebola virus (EBOV). Here, we present a 4.4 Å structure of full-length human NPC1 and a low-resolution reconstruction of NPC1 in complex with the cleaved glycoprotein (GPcl) of EBOV, both determined by single-particle electron cryomicroscopy. NPC1 contains 13 transmembrane segments (TMs) and three distinct lumenal domains A (also designated NTD), C, and I. TMs 2–13 exhibit a typical resistance-nodulation-cell division fold, among which TMs 3–7 constitute the sterol-sensing domain conserved in several proteins involved in cholesterol metabolism and signaling. A trimeric EBOV-GPcl binds to one NPC1 monomer through the domain C. Our structural and biochemical characterizations provide an important framework for mechanistic understanding of NPC1-mediated intracellular cholesterol trafficking and Ebola virus infection

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